Le club de handball d'Istres a été créé au tout début des années 1970, au sein de l'Office municipal des sports, par une équipe de passionnés de handball parmi lesquels on compte René Sauvan, Michel Calamand et René Davini. Sous la houlette de son président M. Joyet, le Handball Club d'Istres commence à franchir peu à peu les séries régionales, tout en développant une politique interne de formation des jeunes.
Devenu Istres sports, le club ne décolle vraiment qu'en 1984 avec les arrivées du président Alain Brisson et de l'entraîneur polonais Ignacy Pazur recruté grâce à une petite annonce de L'Équipe[2]. Dès lors, tout va aller très vite[2] :
- Montée en Nationale 3 (D4) en 1985
- Montée en Nationale 2 (D3) en 1986
- Deuxième de Nationale 2 derrière Cannes (avec une montée ratée de justesse contre Dijon en barrages) en 1987
- Montée en Nationale 1B (D2) en 1988 après une impressionnante série de victoires conclue par une victoire en finale face à Saint-Michel-sur-Orge (victoires 32-23 à Istres et 35-32 à Saint-Michel)[3].
Le club oscille au cours des saisons suivantes entre les deuxième et troisième niveaux nationaux.
En 1992, alors que le moment était plutôt à l'euphorie de la montée du professionnalisme en France, le président Constant Cambouris et les dirigeants préfèrent opter pour la rétrogradation volontaire en Nationale 2 (D3) afin d'assainir les finances du club[4]. Dès la saison suivante, au profit d'une augmentation du nombre de clubs participants, Istres Sports intègre la toute nouvelle Nationale 1 fédérale (D2) qu'il concluait par une belle troisième place de sa poule[4].
En 1994, les ambitions du club sont illustrées par les recrutements de Bruno Martini, Gilles Derot et Serge Laurain[4]. Pour sa première saison en Division 1, le club recrute alors des joueurs reconnus[5] tels que Gaudin et Saračević, puis la saison suivante Cochard, Munier[6] ou encore l'international roumain Dedu.
Si le club termine sa première saison à une honorable huitième place et se retrouve la nouvelle locomotive du handball provençal après la disparition de l'OM Vitrolles[7], l'année 1996 se termine par le renvoi de l'entraîneur Jean-Louis Derot plombé par les mauvais résultats du club[5].
Après une saison en D2, l'équipe retrouve l'élite de la D1 emmenée par son entraîneur Franck Bulleux, sous la présidence de Jean-François Serre en 1998-99 ; le club poursuit et amplifie sa politique de formation des jeunes, avec l'appui du COFIJ (Centre Omnisports de Formation et d'Insertion des Jeunes).
Par la suite, le club oscille régulièrement entre le haut de tableau en D2 (de 2012 à 2014, de 2015 à 2018 et en 2023-2024) et le bas de tableau en D1 (en 2014-2015, de 2018 à 2023).

Voici un tableau récapitulatif des principales étapes du club :
| Année | Événement |
|---|---|
| Début des années 1970 | Création du club |
| 1985 | Montée en Nationale 3 (D4) |
| 1986 | Montée en Nationale 2 (D3) |
| 1988 | Montée en Nationale 1B (D2) |
| 1992 | Rétrogradation volontaire en Nationale 2 (D3) |
| 1994 | Recrutements de Bruno Martini, Gilles Derot et Serge Laurain |
| 1998-99 | Retour en D1 avec Franck Bulleux comme entraîneur |
| 2012-2024 | Oscillation entre D1 et D2 |